制药行业中为什么会有GMP验证活动？

制药行业中为什么会有GMP验证活动？

1976年6月1日发布的《大容量注射剂GMP规程（草案）》，这个文件将验证以文件的形式载入GMP（Good Manufacture Practice of Medical Products，GMP是药品生产和质量管理的基本准则）史册。其核心思想就是“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量"，通过验证活动强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。

早在1996年，原【国家医药管理局】组织编写并出版的《药品生产验证指南》一书中，对验证活动的由来做了描述。

“验证活动"是美国FDA（美国食品药品监督管理局）对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。

20世纪50至60年代，污染的输液曾导致了各种败血症病例的发生。

（败血症是指各种致病菌侵入血液循环，并在血中生长繁殖，产生毒素而发生的急性全身性感染）

1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生了150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日，总数达到405个病例。污染菌为欧文氏菌（寄生于植物并引起FUBAI病，是酷似大肠杆菌的一种细菌）或阴沟肠杆菌（广泛存在于自然界中，在人和动物的粪便水、泥土、植物中均可检出，是肠道正常菌种之一）1972年，英国德旺波特医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。

据美国会计总局在1976年的统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP（Lareg Volume Paremteral,大容量注射剂）产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品事件高达700多起，其中1973年为225起。

频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大的压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查。考虑到输液污染的原因比较复杂 ，工作组除政府药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。他们先从美国4个主要的输液生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂。调查的内容涉及以下各个方面：

①水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统，灭菌冷却水系统；

②厂房及空调净化系统；

③灭菌柜的设计、结构及运行管理；

④产品的最终灭菌；

⑤氮气、压缩空气的生产、分配及使用；

⑥与产品质量相关的公用设备；

⑦仪器、仪表及实验室管理；

⑧注射剂生产作业及质量控制的全过程。

调查经历了几年时间，最终结果表明：与败血症案例相关的批产品并非由于生产厂商未做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放市场，而是由无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。

调查结果最后指出：输液产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，其中关键在于工艺过程。例如，调查中FDA 发现安装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭菌柜不同部位被灭菌产品的实际温度；产品密封的完好性存在缺陷，导致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染；操作人员缺乏必要的培训等。FDA 将此类问题归结为“过程失控"——企业在没有建立明确的控制生产全过程的运行标准前就投入生产运行，或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并无觉察及采取必要的纠偏措施。

FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观念出发，FDA当时认为有必要制订一个新的文件，这个文件就是1976年6月1日发布的《大容量注射剂GMP规程（草案）》，这个文件将验证以文件的形式载入GMP（Good Manufacture Practice of Medical Products，GMP是药品生产和质量管理的基本准则）史册。其核心思想就是“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量"，通过验证活动强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。

从此，验证使GMP的实施水平跃上了一个新的台阶。