GMP验证中洁净厂房验证（HAVC）空调验证

GMP验证中洁净厂房验证（HAVC）空调验证

1.什么是洁净空调系统呢？

HVAC采暖、通风和空调系统是一个能够通过控制温度、相对湿度、空气运动于空气质量（包括新鲜空气、气体微粒和气体）来调节环境的系统的总称。空气净化系统能够降低或升高温度、减少或增加空气湿度和水分、降低空气中颗粒烟尘污染物的含量。

2.HVAC系统构成和工作原理

3.洁净空调系统的主要功能如下

3.1 维持洁净室的温度；

3.2 维持洁净室于相邻环境的正压和负压要求，有效防止交叉污染；

3.3 将HVAC系统对空调空间所造成的空气污染降低到zui低程度；

3.4 满足室内通风要求，并为保持室内正压提供补风；

3.5 通过加湿或除湿处理，保持室内相对湿度；

3.6 如有要求，可提供维持洁净室洁净度分级和段面风速所需要的空气流量。

4.无隔板过滤器（空气过滤器）

4.1初效过滤器

用于预过滤，捕集外部空气中经常出现的较大的颗粒，也用于以延迟中效过滤器的使用时间。

4.2中效过滤器

过滤器成本相对较高，一般用于yi级下游，用于捕集较小颗粒物的微粒，用于保护分管及高效过滤器。

4.3 高效过滤器

设置在排风口，具有过滤效率高、阻力低、容尘量大等特点。

5.洁净室环境组成

6.HAVC系统验证-URS

7.厂房布局验证

确认房间的布局是否符合URS要求。

8.空调系统功能划分确认

确认各空调系统的划分符合URS要求。

9.换气次数设计确认

确认各房间的换气次数是否符合URS要求

10.洁净室人员数量控制

10.1国家《GMP规范》中提出的“洁净室（区）内人员数量应严格控制。"的规定，其最终目的是保护洁净环境的空气质量，防止过多的进入人员会带来的空气质量及环境的污染，从而造成对产品的污染和交叉污染，特别是在洁净区（室）内，因此提出限制人员的规定要求；

10.2《GMP规范》中仅有“洁净室（区）与非洁净室（区）"的分别，而对“洁净区（室）"仅进行了“空气洁净度"的划分：并同时对“洁净区（室）在生产过程中的管理"提出了诸如：工艺流程、设备、生产操作、洁净衣物、器具清洁洗消等方面的管理规定；

10.3但为了加强管理，进出洁净区（室）内的人员数量可以这样计算管理：按照《医药工业洁净厂房设计规范》的要求：①保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40m³。

②根据不同的空气洁净度和工作人员数量，医药工业洁净厂房内人员净化用室面积，一般可按洁净区设计人数平均每人4～6㎡计算。

③人数=生产区域人数+QA+取样人数+生产或质量部门监管人数+药监局检查人数

通过验证，检测洁净区（室）内不同洁净级别处的空气洁净度质量，以确定洁净区系统内允许的最大人员数量是多少。

11.压差设计确认

确认各房间的压差符合URS要求，不同级别洁净间之间的压差应不大于10Pa。

12.温湿度设计确认

确认各房间的温湿度符合URS要求，温度应控制在18℃-26℃，相对湿度应控制在45%RH-65%RH。

13.照度设计确认

确认各房间的照度符合要求，主要工作室的照度应大于300Lux。

14.气流流型确认

洁净室气流形式可以分为单向流或非单向流两种。如果综合利用两种气流，通常叫做混合气流。

15.空调自净时间如何测试：将环境污染到静态的100倍，是开着空调还是先关闭空调，等到了100倍再开？开着空调人为污染最高才不到10倍，怎么解？

100：1是自净方法，对于浓度达不到的可用恢复率检测方法，具体换算公式可以参考ISO14644-3或者GB/T25915-3。

16.空调回风，送风选择一个监控温湿度，用哪个好？

空调系统控制温湿度可以分两个层面理解，一是通过送风提供房间温湿度，在此层面上，送回风监测都可以。二是平衡，或者去除房间的产热产湿，在此层面上，回风更科学。所以优选回风监控，更有代表性。

17.yi级和er级洁净区：温度20~24℃，相对湿度45%RH~60%RH；C级和D级洁净区：温度18~26℃，相对湿度45%RH~65%RH；为什么会有这样的温湿度要求差异？

当药品生产无特殊要求时，洁净室的温度范围可控制在18℃~26℃，相对湿度控制在45%RH~65%RH。由于无菌操作核心区对微生物要求较高，对该区域的操作人员的服装穿着有特殊要求，通常进入该区域的操作人员会穿着两层洁净服，因此该区域的温湿度要求相对严格一些可按如下数值设计。

18.yi级洁净区GMP规定微生物＜1，空调系统PQ测试的时候，发现有个别培养皿长菌，有人认为多点计算平均值，结果合格就可以放行。也有人认为，长菌就是不合格。该怎么处理呢？

个人对于平均值的理解如下：

每个测试样品的取样量或测试时间和标准规定不一致，如GMP规定沉降菌的单位为“cfu/皿*4小时"，但实际仅放置了0.5小时，检测结果应使用平均值的计算方法折合到标准单位。每点连续取多个样品，以平均值作为该点微生物负荷水平；每个区域，多个测试结果取平均值，作为该区域微生物负荷水平；标准定义为“＜1"，可以另类理解是定义为“0"，“＜1"代表着未检出，是基于当前的检测条件而言。不使用“0"，是考虑了检测的不确定性。对于微生物检测结果的判定，应每点单独判定，“＜1"就意味着只要有微生物检出，就算是超标，就应该进行调查分析。对于微生物负荷水平的平均值，一般不用于判定是否合格，主要用于统计分析，如:洁净区微生物负荷分析、微生物负荷趋势分析报告等。如果把“＜1"理解为可以多点或多个测试数据取平均值（小数），平均值＜1即判定合格，这种判定方法是不妥的。

19.空调系统是不能清洁的，日常维护怎么做？

维护工作有很多，简单列举,供参考：初效、中效应定期清洗或更换，高效过滤器的泄漏率定期测试或评估是否堵塞，必要时更换。定期检查空调机组的其它机械部分如：风机润滑，风机皮带磨损更换（或皮带张力调整），表冷器、蒸汽盘管内外部的定期清洗等。空调系统风量、压差等参数在监测过程中发现偏移，需要纠偏调整。空调系统相关的仪表，定期校准。

20. C/D级洁净区的压差梯度设计和调试均为10Pa，但有波动，偶尔会低于10Pa（zui低8Pa），质量部认为压差和GMP规定不符，需要重新调节，但工程部认为这个差值很小，出现时间也不多，不会影响产品质量，不需要调节，该怎么去管理？

CFDA GMP规定，不同洁净区压差应≥10Pa；EU GMP和FDA GMP规定，洁净区对外压差应维持10~15Pa(推荐值)；从GMP规定来说，压差低于10Pa属于偏差，应该进行处理，质量部的意见没错。从这个问题的源头来说，设计院设计压差是10Pa，没有考虑压差的波动情况。质量部和工程部应该沟通确定一个范围如13±2Pa。在这个基础上去管理了。

21.悬浮粒子

21.1取样点数量

在GMP附录1提出悬浮粒子测试方法可参照ISO14644-1。取样点最小数量（N_L）可以根据ISO14644-1中“表A.1-有关洁净室区域的取样点"进行设计。如果洁净室面积小于2m²，可以选定额外的取样点，同时考虑GB/T16292-2010的要求，每个洁净室取样点最小数量一般设计为不少于2个。

21.2取样位置

人员是对环境产生活性和非活性微粒的重要因素，通常选择门口（人员流动较大）、操作台面附近（生产活动多）、回风口附近（粒子浓度较大区域）、距回风口最远角（容易形成气流死角）等位置，同时应考虑选择的取样位置不能干扰洁净环境或增加产品污染的风险。

21.3取样量

可由公式V_s=(20/C_n )×1000确定。

公式中：V_S代表取样点的单次；zui低取样量，用升（L）表示；C_n代表相关等级规定的最大被考虑粒径之等级限值（每立方米的粒子数量）；20代表粒子浓度处于该等级限值时，可被检测到的粒子数。

22.浮游菌

22.1取样点数量

参考悬浮粒子要求。

22.2取样位置

除参照“动态"悬浮粒子取样位置确定要求外，同时应考虑微生物污染极有可能对产品质量造成不良影响及最有可能表现出实际生产过程中微生物扩散最严重的位置或者有助于污染蔓延的区域。

22.3取样量

参考“静态"浮游菌测试要求，浮游菌测试方法请参考GB/T 16293-2010。

23.沉降菌

23.1取样点数量

参考“动态"悬浮粒子取样点数要求。

23.2取样位置

参考“动态"浮游菌取样位置选择要求。

23.3最少培养皿数

参考“静态"沉降菌测试要求。

23.4每个取样点一般采样一次，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数，每个位置的沉降碟累计暴露时间为4小时，沉降菌测试发法请参考GB/T 16294-2010。

24.表面微生物

24.1取样点数量

依据表面微生物取样位置评估结果确定。

24.2取样位置

通常考虑每个生产环境与产品的接触程度，很可能给产品带来生物负荷的位置，包括最难接近或最难清洁、灭菌或消毒位置，设备表面，储存容器，传送带，人员手套及墙壁、地面、门把手、椅子、测试仪器、传递窗、控制面版等位置；同时应考虑选择的取样位置不能干扰洁净环境或增加产品污染的风险。

25.安装确认（IQ）

26.运行功能确认（OQ）

27.性能确认（PQ）

公司背景介绍：

华谱&泽恒是专注于为生物制药行业提供实验室仪器计量校准、GMP验证服务/3Q验证/设备确认/厂房验证的专业服务商。我们给制药客户解决的是一站式QC/QA/工程/验证等事业部的质控外包服务。

我们活跃于许多关键市场领域，从细胞/基因治疗领域、抗体药方向、干细胞治疗到疫苗生产等生物制药领域，一直以来都是围绕生物医药客户实现让“让制药体系更安全"为使命，提高服务的效率、降低行业的成本、践行好的客户服务体验。自主品牌：华谱（上海）检测技术有限公司、泽恒计量检测（北京）有限公司。