药品GMP验证中目标物的选择及限度确定

　　GMP的宗旨是降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。制定有效的清洁规程是防止污染、交叉污染的重要举措之一。而有效的清洁规程需要充分的清洁验证来证明。

　　

　　药监部门在日常监管及监督检查的过程中，十分重视GMP验证的合规性和有效性。在制药工业中，通过有效的清洁手段，可以将设备中各种残留物总量降低至不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性，从而有助于降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。

　　

　　清洁目标物即GMP验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。

　　

　　在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的GMP验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸铋在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。

　　

　　对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在GMP验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。

　　

　　清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定差条件。如某厂共线生产20%甘露醇、0.2%乳酸左氧氟沙星、0.4%甲硝唑等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝唑属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%，其易结晶难洗，故选择了甘露醇作为清洁目标化合物。

　　

　　又如，某厂药膏涂布机GMP验证仅进行了不挥发物检测，未考虑活性成分含辣椒素、生物碱、薄荷脑、樟脑等易溶或可溶的化合物；经整改评估后，选择生物碱为目标化合物。

　　

　　再如，某湿法混合制粒机，清洁目标化合物的选择比较困难，因共线品种有非洛地平缓释片、阿奇霉素分散片、复方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度较差，两者日治疗剂量分别为2.5mg、167mg，从而选择日治疗剂量小的非洛地平为目标化合物。